Il Sindrome di Smith-Lemli-Opitz è un disturbo metabolico che comprende diversi sintomi diversi, come crescita significativamente lenta, caratteristiche facciali caratteristiche, microcefalia, ritardo mentale lieve o moderato, difficoltà di apprendimento e problemi comportamentali.
È anche accompagnato da malformazioni nei polmoni, nel cuore, nei reni, nell'intestino e persino nei genitali. Inoltre, possono presentare sindattilia (fusione di alcune dita) o polidattilia (più di 5 dita in un piede o in una mano).
Sembra che la causa di questa sindrome sia la mancanza di un enzima importante per metabolizzare il colesterolo che viene acquisito attraverso l'eredità genetica di un pattern autosomico recessivo..
Tuttavia, queste presentazioni sembrano variare enormemente a seconda della gravità della malattia anche nella stessa famiglia. Questa sindrome può apparire in letteratura con nomi come deficit di 7-deidrocolesterolo reduttasi, sindrome RSH o sindrome SLO..
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Nel 1964, i pediatri David Smith, Luc Lemli e Opitz John descrissero 3 pazienti maschi con microcefalia e ipogenitalismo e definirono questa condizione come RSH dalle iniziali dei cognomi originali di questi pazienti. Successivamente, il nome della sindrome è stato cambiato con i cognomi degli scopritori.
Circa 30 anni dopo, Tint et al. (1994) hanno trovato in 5 pazienti con questa condizione, concentrazioni significativamente basse di colesterolo nel sangue, ma un aumento di oltre 1000 volte i livelli di 7-deidrocolesterolo. Hanno visto che questo aumento era dovuto alla mancanza di un enzima che dovrebbe trasformare il 7-deidrocolesterolo in colesterolo.
Successivamente, il gene DHCR7 associato a questa malattia è stato identificato e clonato nel 1998..
La sindrome di Smith-Lemli-Opitz colpisce circa da 1 su 20.000 a 60.000 neonati vivi in tutto il mondo. In realtà può essere ereditato da 1 su 1590 a 13.500 individui, ma questa cifra non viene utilizzata perché molti feti con questa condizione muoiono prima di nascere (National Organization for Rare Disorders, 2016).
Per quanto riguarda il sesso, colpisce allo stesso modo uomini e donne, sebbene sia più facilmente diagnosticabile negli uomini poiché le malformazioni genitali sono più visibili che nelle donne.
Inoltre, sembra essere più comune nelle persone di discendenza europea; soprattutto da paesi appartenenti all'Europa centrale come la Repubblica Ceca o la Slovacchia. Tuttavia, è molto raro nella popolazione dell'Africa o dell'Asia..
La sindrome di Smith-Lemli-Opitz appare a causa di mutazioni nel gene DHCR7, presente sul cromosoma 11, responsabile dell'invio degli ordini per la produzione dell'enzima 7-deidrocolesterolo reduttasi.
Questo è l'enzima che modula la produzione di colesterolo e sarebbe assente o in misura molto ridotta in questa sindrome, che porta a una produzione insufficiente di colesterolo che impedirebbe la normale crescita..
Questo ha un grande impatto poiché il colesterolo è importante nel corpo. È costituito da un lipide simile al grasso che si ottiene principalmente da alimenti di origine animale, come tuorli d'uovo, latticini, carne, pollame e pesce..
È essenziale che l'embrione si sviluppi senza difficoltà, avendo importanti funzioni come contribuire alla struttura delle membrane cellulari e della mielina (una sostanza che ricopre le cellule cerebrali). Serve anche a produrre ormoni e acidi digestivi.
La mancanza dell'enzima 7-deidrocolesterolo reduttasi causa la formazione di componenti potenzialmente tossici del colesterolo nel corpo. Quindi abbiamo, da un lato, bassi livelli di colesterolo e allo stesso tempo accumulo di sostanze che possono essere tossiche per l'organismo; causando problemi di crescita, ritardo mentale, malformazioni fisiche e problemi agli organi interni.
Tuttavia, non è noto con assoluta certezza come questi problemi associati al colesterolo diano origine ai sintomi della sindrome di Smith-Lemli-Opitz..
Attualmente nel gene DHCR7 sono state trovate più di 130 mutazioni legate alla sindrome, esiste infatti un database che include tutti i casi descritti di sindrome di Smith-Lemli-Opitz con le loro varianti, i loro fenotipi e genotipi.
Sebbene ci siano così tante possibili mutazioni, la maggior parte dei casi appartiene alle 5 più frequenti e il resto è molto raro.
Queste mutazioni nel gene DHCR7 sono ereditate con un pattern autosomico recessivo, questo significa che una persona per presentare la sindrome deve aver ereditato il gene mutato da entrambi i genitori. Se lo ricevi solo da un genitore, non avrai la malattia; ma potrebbe essere un vettore e trasmetterlo in futuro.
Esiste un rischio del 25% che entrambi i genitori portatori abbiano un figlio affetto, mentre il rischio che il bambino sia portatore sarebbe anche del 50% in ogni gravidanza.
D'altra parte, nel 25% dei casi può nascere senza queste mutazioni genetiche o essere portatore; tutti questi dati sono indipendenti dal sesso del bambino.
Va tenuto presente che c'è una maggiore probabilità di avere figli con qualsiasi malattia genetica recessiva se i genitori che sono parenti stretti (o consanguinei) rispetto ai genitori che non hanno questi legami.
I sintomi di questa sindrome variano a seconda della persona colpita, a seconda della quantità di colesterolo che possono produrre. Le caratteristiche cliniche coprono diversi aspetti e possono essere molto diverse. Si trovano generalmente su viso, arti e genitali; sebbene possano coinvolgere altri sistemi del corpo.
Molte delle persone colpite hanno caratteristiche tipiche dell'autismo, che influenzano l'interazione sociale. Se la condizione è lieve, si possono vedere solo alcuni problemi di apprendimento e comportamento; ma nei casi più gravi, la persona può avere una grande disabilità intellettiva e anomalie fisiche che possono portare alla morte.
Ci sono sintomi che possono essere già presenti dalla nascita dell'individuo, anche se includeremo quelli che si verificano in tutte le fasi della vita:
- Mancanza di sviluppo fisico osservata dopo la nascita.
- Ritardo mentale (100%).
- Microcefalia (90%).
- Sindattilia o fusione di 2 o 3 dita (<95%).
- Ptosi palpebrale, cioè avere una delle palpebre superiori cadenti (70%).
- Meato urinario situato in un punto diverso dal normale negli uomini, come nella parte inferiore del glande, del tronco o dell'unione tra scroto e pene. È presente nel 70% dei casi.
- Palatoschisi, che si manifesta come una sorta di foro allungato nel palato (50%).
- Mascella o micrognazia molto ridotta.
- Lingua molto piccola (microglossia).
- Orecchie attaccate basse.
- Piccolo naso.
- Discesa incompleta di uno o entrambi i testicoli.
- Ipotonia o basso tono muscolare.
- Problemi alimentari.
- Disturbi del comportamento: comportamenti antisociali, autodistruttivi e violenti. Compaiono anche comportamenti auto-stimolanti tipici dell'autismo, come i movimenti ripetitivi a dondolo.
- Autismo.
- Cataratta precoce.
- Polidattilia o un altro dito dopo il mignolo.
- Ritardo della crescita nella fase fetale.
- Genitali ambigui.
- Difetti cardiaci.
- Rene multicistico.
- Assenza di uno o entrambi i reni alla nascita.
- Malattia del fegato.
- Iperplasia surrenale
- Anomalie polmonari.
- Sudorazione eccessiva.
- Anomalie cerebrali nelle strutture della linea mediana, come lo sviluppo incompleto del corpo calloso, del setto e del verme cerebellare.
- Acrocianosi: vasocostrizione cutanea che provoca un colore bluastro nelle mani e nei piedi.
- Piedi equinovari.
- Stenosi pilorica (15%)
- Malattia di Hirschprung, che causa scarsa motilità intestinale (15%)
- Fotosensibilità.
- Nuvolosità o coma.
- Accumulo di liquido nel corpo del feto.
-Alterazioni nel neurosviluppo.
- Problemi neuropsichiatrici, che compaiono più spesso quando raggiungono l'età adulta.
- Mancanza di respiro a causa di problemi polmonari.
- Perdita dell'udito.
- Disturbi della vista, che possono essere accompagnati da strabismo.
- Vomito.
- Stipsi.
- Convulsioni.
Questa sindrome compare dal concepimento nonostante il fatto che quando il bambino nasce, i sintomi non sono molto chiari e sono più sottili che nella tarda infanzia o nell'età adulta; soprattutto se sono forme più lievi della malattia. Per questo motivo, viene rilevato in ritardo in diverse occasioni.
In ogni caso, la più comune è che questa condizione sia già sospettata poco dopo la nascita a causa delle malformazioni che solitamente presenta..
Secondo la National Organization for Rare Disorders, la diagnosi si basa su esami fisici e un esame del sangue che rileva i livelli di colesterolo. È essenziale che il bambino venga valutato per tutti i possibili aspetti associati alla malattia come occhi, orecchie, cuore, muscoli scheletrici, genitali e disturbi gastrointestinali.
Per quanto riguarda gli esami del sangue, un soggetto con sindrome di Smith-Lemli-Opitz avrà un'alta concentrazione di 7-deidrocolesterolo (7-DHC) nel sangue (un precursore che deve essere trasformato dall'enzima 7-deidrocolesterolo reduttasi per ottenere il colesterolo), e livelli di colesterolo molto bassi.
Può anche essere rilevato prima della nascita attraverso una tecnica ad ultrasuoni o ultrasuoni, un dispositivo che utilizza le onde sonore per esaminare l'interno dell'utero della donna incinta. Con questa tecnica si possono osservare le deformità fisiche tipiche di questa sindrome..
Un altro test è l'amniocentesi, che consiste nell'estrazione di un piccolo campione di liquido amniotico (dove si sviluppa il feto) per rilevare difetti genetici. Le stesse informazioni possono essere ottenute attraverso il campionamento dei villi coriali (CVS), estraendo un campione di tessuto dalla placenta..
D'altra parte, i test genetici molecolari possono essere utilizzati per la diagnosi prenatale al fine di osservare se ci sono mutazioni nel gene DHCR7 e se la malattia si presenterà o sarà solo portatrice..
Sfortunatamente, la maggior parte dei casi più gravi di sindrome di Smith-Lemli-Opitz muore poco dopo la nascita. Se c'è una grave disabilità intellettiva, è difficile per queste persone sviluppare una vita indipendente.
Tuttavia, con un'adeguata assistenza medica e una buona dieta, questi pazienti possono condurre una vita normale..
Attualmente non esiste un trattamento specifico per la sindrome di Smith-Lemli-Opitz. Questo perché oggi l'origine biochimica della malattia non è nota con assoluta certezza poiché il colesterolo ha diverse funzioni complesse nel metabolismo.
Il trattamento medico per la sindrome di Smith-Lemli-Opitz si basa sui problemi specifici riscontrati nel bambino affetto ed è meglio intervenire precocemente.
Può essere di grande aiuto ricevere integratori di colesterolo o aumentarne l'assunzione attraverso la dieta, per migliorare il livello di sviluppo e ridurre la fotosensibilità. A volte combinato con acidi biliari.
Per l'intolleranza al sole, è consigliabile che questi pazienti usino creme solari, occhiali da sole e indumenti adeguati quando escono all'aperto..
È stato dimostrato che la fornitura di farmaci come la simvastatina può ridurre la gravità della malattia. Sebbene, poiché il fenotipo clinico si verifica durante una mancanza di colesterolo nell'embriogenesi, dovrebbe essere somministrato in quel momento..
D'altra parte, per prevenirne l'aumento può essere utilizzato anche un farmaco antagonista del precursore tossico del colesterolo in eccesso (7-deidrocolesterolo). Gli integratori di vitamina E possono aiutare.
Altri tipi di farmaci specifici possono essere utili per sintomi come vomito, reflusso gastroesofageo o costipazione..
La chirurgia o l'apparecchio possono essere necessari se ci sono deformità fisiche o problemi muscolari correlati a questa sindrome come palatoschisi, difetti cardiaci, ipotonia muscolare o alterazioni genitali.
In conclusione, è necessario continuare la ricerca su questa sindrome in modo da sviluppare trattamenti più efficaci e specifici..
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