Il eventi avversi sono una delle variabili più importanti quando si conducono studi clinici e di follow-up per farmaci e procedure chirurgiche. Per evento avverso si intende qualsiasi circostanza che si verifica durante l'esecuzione di una procedura medica o la somministrazione di un trattamento..
La sicurezza e gli esiti di rischio delle procedure dipendono fortemente dai dati raccolti sugli eventi avversi, oltre che dalle reazioni avverse e dagli eventi sentinella. Questi tre concetti generano confusione, poiché possono sovrapporsi, anche se in realtà non sono gli stessi o hanno lo stesso impatto sulla sicurezza.
L'evento avverso può essere prevedibile o imprevedibile e può o meno essere una conseguenza diretta del trattamento o della procedura eseguita. In questo senso, devono essere segnalati tutti gli eventi avversi, anche quelli in cui non sembra esserci una relazione di causa-effetto con il farmaco o la procedura..
Solo la valutazione dei casi accumulati potrà stabilire se si tratta di una situazione che potrebbe mettere a rischio la salute di chi ne ha bisogno..
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Come già accennato, l'evento avverso è qualsiasi situazione che si manifesti durante la somministrazione di un farmaco o l'esecuzione di una procedura terapeutica, correlata o non direttamente ad essa..
In questo senso, è molto importante distinguere tra eventi avversi e reazioni avverse..
Nelle reazioni avverse esiste una relazione causale tra il farmaco o la procedura e la conseguenza clinica..
Gli eventi avversi possono essere di tutti i tipi. Oltre alle reazioni avverse, includono anche eventi sopravvenuti che in molti casi possono passare inosservati, come i cambiamenti in alcuni parametri di laboratorio..
Inoltre, gli eventi avversi sono considerati comorbidità (malattie secondarie che compaiono durante il corso del trattamento) e anche situazioni della vita quotidiana, come una caduta.
Chiaramente è qualcosa di importante, per quanto difficile da capire, quindi verrà illustrato con diversi esempi per facilitare la comprensione di questo concetto..
Immagina che durante uno studio clinico del farmaco MED-X utilizzato per il trattamento dell'anemia, un gruppo di 20 pazienti sia stato seguito per un periodo di 10 mesi, tenendo un registro dettagliato degli eventi avversi..
Durante questo periodo, il registro ha restituito i seguenti risultati:
- Un paziente ha avuto una crisi ipertensiva.
- Tre persone hanno riportato dolore addominale.
- Un paziente è morto durante un intervento chirurgico al cancro del colon.
- Cinque pazienti hanno subito una caduta dai propri piedi.
- Una persona ha richiesto il ricovero in ospedale per un attacco d'asma.
- Otto degli individui presentavano livelli elevati di transaminasi.
È importante tenere in considerazione che tutti gli eventi avversi devono essere analizzati dal punto di vista fisiopatologico (cause dell'evento) e dal punto di vista statistico.
La prima analisi è teorico-concettuale e consente di porre le basi del follow-up; Da parte sua, il secondo è matematico e può eventualmente portare a un evento avverso cambiando la sua classificazione, come si vedrà in seguito..
Procediamo con l'analisi teorica concettuale degli eventi avversi MED-X.
Il farmaco MED-X è un composto del ferro utilizzato per curare l'anemia il cui noto meccanismo d'azione non influisce in alcun modo sui sistemi coinvolti nella crisi ipertensiva; quindi, la crisi ipertensiva è un evento avverso inaspettato, non associato al farmaco..
Tre pazienti hanno presentato dolore addominale (un sintomo), determinando infine che un paziente aveva calcoli nel dotto biliare, uno ha sofferto di gastroenterite e il terzo dolore addominale di origine sconosciuta, che si è attenuato quando il farmaco è stato interrotto..
In questi casi particolari lo stesso evento avverso (dolore addominale) può essere classificato in due modi a seconda dello scenario:
Nei primi due pazienti (calcoli della colecisti e gastroenterite) si tratta di un evento avverso inaspettato, non correlato alla somministrazione del farmaco. Da parte sua, l'ultimo evento (dolore di origine sconosciuta) è un evento avverso inaspettato, probabilmente correlato alla somministrazione del farmaco..
La parola probabilmente è enfatizzata, trattandosi di un caso unico tra più individui, che non consente di stabilire un'associazione causale dal punto di vista statistico; da qui l'importanza dell'analisi matematica a lungo termine, come si vedrà in seguito.
In questo caso, è molto chiaro che si tratta di un evento avverso inaspettato, non correlato al farmaco, perché il cancro al colon era presente prima di iniziare il farmaco e l'intervento chirurgico era una variabile indipendente del farmaco..
Cinque pazienti hanno subito cadute dai propri piedi. Poiché MED-X non ha effetti sulla forza muscolare, sul sistema nervoso centrale, sull'equilibrio o sui riflessi, inizialmente si tratta di un evento avverso inaspettato, non associato al farmaco..
Tuttavia, è sorprendente che abbia colpito il 25% dei pazienti, il che rende necessario generare un avviso per il follow-up a lungo termine di questo evento avverso. Questo evento, come si vedrà in seguito, può modificarne le caratteristiche.
In questo caso, si trattava di un paziente con una diagnosi di asma ricorrente grave da prima dell'inizio del trattamento MED-X, con una storia di 1 o 2 ricoveri al mese per la sua malattia di base.
Tenendo conto di ciò, il ricovero per l'attacco d'asma è un evento avverso atteso (data la storia del paziente), non correlato al farmaco..
A questo punto, MED-X è noto per avere un metabolismo di primo passaggio epatico. Inoltre, è noto che in studi condotti su animali da esperimento è stato dimostrato che nei grandi mammiferi (cani) si è verificato un aumento dei livelli di transaminasi.
Con queste informazioni in mente e considerando che si trattava di un evento avverso che ha colpito il 40% dei pazienti studiati (8 su 20), ci sono grandi possibilità di stabilire una relazione di causa-effetto tra MED-X e transaminasi elevate; quindi in questo caso si tratta di un evento avverso atteso, correlato al farmaco.
Finora dall'analisi svolta si può dedurre che esistono almeno due modi per classificare gli eventi avversi: dalla possibilità di anticiparne o meno il verificarsi e dal fatto che siano associati o meno al farmaco.
Quindi la classificazione di base è:
- Previsto o inaspettato.
- Associato o non associato al farmaco o alla procedura.
Inizialmente questa classificazione è utile per stabilire la relazione temporale e causale, ma non consente di determinarne la gravità, cosa fondamentale negli studi sulla sicurezza..
Pertanto, tutti gli eventi avversi (attesi, imprevisti, associati o non associati al farmaco) possono a loro volta essere classificati in base alla loro gravità, come indicato di seguito:
- Evento avverso (EA) di grado 1 o lieve.
- Grado AD 2 o moderato.
- Grado 3 o AD grave.
- Grado 4 o AD disabilitante / pericoloso per la vita.
- Grado 5 AD o è in grado di provocare la morte.
Come si può vedere, la registrazione, la classificazione e l'analisi degli effetti avversi è un compito complesso e allo stesso tempo vitale per la sicurezza delle procedure terapeutiche. E questo considerando che finora è stata studiata solo una parte della loro analisi..
Successivamente vedremo come vengono elaborati statisticamente gli eventi avversi.
Oltre alla descrizione e alla registrazione iniziali, è importante eseguire un'analisi statistica degli eventi avversi. Man mano che i casi si accumulano, questa analisi può portare a risultati inattesi o associazioni causali che non erano state precedentemente stabilite..
Prendendo come modello il caso di cadute associate al farmaco MED-X, si può notare che la percentuale di cadute delle persone che hanno utilizzato il farmaco era elevata (25%), sostanzialmente superiore alla percentuale di cadute nella popolazione generale (10-15%).
Se questa tendenza continua, il personale responsabile della sorveglianza della sicurezza terapeutica potrebbe ipotizzare: "Esiste una relazione causale tra le cadute e l'uso di MED-X?"
Per trovare una risposta a questa domanda, potrebbe essere progettato uno studio ad hoc, controllato in doppio cieco per valutare le reazioni avverse ai farmaci..
In questo studio, un gruppo di pazienti viene assegnato a MED-X e un altro a placebo e vengono valutati per un periodo di tempo specificato, ad esempio 12 mesi..
Se alla fine dello studio il gruppo che ha ricevuto MED-X aveva una percentuale di cadute significativamente più alta rispetto al gruppo di controllo (che ha ricevuto placebo), la risposta all'ipotesi è che esista una relazione causale; in caso contrario, questa possibilità viene negata.
Supponiamo che sia stata stabilita la relazione causale. In questo momento possono accadere due cose: il farmaco viene ritirato dal mercato (se è già in commercio) e viene studiata la ragione delle gocce o, invece, viene posta un'avvertenza sul foglietto illustrativo, vengono fornite raccomandazioni di sicurezza e mantiene in vendita, ma è ancora studiata.
Se si procede secondo il secondo scenario, si supponga di effettuare studi ad hoc e si determini infine che, quando viene somministrato MED-X, il metabolismo del farmaco induce un metabolita attivo che attraversa la barriera ematoencefalica e interagisce con i recettori a livello del cervelletto., alterando la coordinazione.
A questo punto, l'evento avverso diventa una reazione avversa al farmaco, poiché è stata stabilita una relazione causale tra un evento avverso, inizialmente apparentemente non correlato al farmaco, e la somministrazione di un dato farmaco..
Questo processo è continuo e costante per tutte le procedure terapeutiche e le cure mediche. Quindi, una data situazione può cambiare categoria man mano che vengono condotti studi epidemiologici di follow-up..
Questi studi tendono ad abbracciare decenni, fornendo dati che consentono di ottimizzare il profilo di sicurezza di tutti i trattamenti moderni.
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