Il sfingolipidi rappresentano una delle tre principali famiglie di lipidi presenti nelle membrane biologiche. Come i glicerofosfolipidi e gli steroli, sono molecole anfipatiche con una regione polare idrofila e una regione apolare idrofobica..
Furono descritti per la prima volta nel 1884 da Johann L. W. Thudichum, che descrisse tre sfingolipidi (sfingomielina, cerebrosidi e cerebrosulfatide) che appartengono alle tre diverse classi conosciute: fosfoesfingolipidi, glicosfingolipidi neutri e acidi..
A differenza dei glicerofosfolipidi, gli sfingolipidi non sono costruiti su una molecola di glicerolo 3-fosfato come scheletro principale, ma sono composti derivati dalla sfingosina, un ammino alcol con una lunga catena idrocarburica legata da un legame ammidico..
In termini di complessità e diversità, sono noti almeno 5 diversi tipi di base per gli sfingolipidi nei mammiferi. Queste basi possono essere unite da più di 20 diversi tipi di acidi grassi, con lunghezze e gradi di saturazione variabili, oltre alle molteplici variazioni nei gruppi polari che possono verificarsi..
Le membrane biologiche contengono circa il 20% di sfingolipidi. Questi hanno varie e importanti funzioni nelle cellule, dalla trasduzione strutturale a quella del segnale, e il controllo di diversi processi di comunicazione cellulare..
La distribuzione di queste molecole varia a seconda della funzione dell'organello in cui si trovano, ma normalmente la concentrazione di sfingolipidi è molto più alta nel monostrato esterno della membrana plasmatica rispetto al monostrato interno e ad altri compartimenti..
Nell'uomo ci sono almeno 60 specie di sfingolipidi. Molti di loro sono componenti importanti delle membrane delle cellule nervose, mentre altri svolgono importanti ruoli strutturali o partecipano alla trasduzione del segnale, al riconoscimento, alla differenziazione cellulare, alla patogenesi, alla morte cellulare programmata, tra gli altri..
Indice articolo
Tutti gli sfingolipidi derivano da una L-serina, che viene condensata con un acido grasso a catena lunga per formare la base sfingoide, nota anche come base a catena lunga (LCB)..
Le basi più comuni sono la sfinganina e la sfingosina, che differiscono tra loro solo in presenza di un doppio legame trans tra i carboni 4 e 5 dell'acido grasso della sfingosina.
Gli atomi di carbonio 1, 2 e 3 della sfingosina sono strutturalmente analoghi agli atomi di carbonio del glicerolo dei glicerofosfolipidi. Quando un acido grasso è attaccato al carbonio 2 della sfingosina attraverso legami ammidici, viene prodotta una ceramide, che è una molecola molto simile al diacilglicerolo e rappresenta lo sfingolipide più semplice.
Gli acidi grassi a catena lunga che costituiscono le regioni idrofobiche di questi lipidi possono essere molto diversi. Le lunghezze variano da 14 a 22 atomi di carbonio che possono avere diversi gradi di saturazione, solitamente tra i carboni 4 e 5.
Nelle posizioni 4 o 6 possono avere gruppi idrossilici e doppi legami in altre posizioni o anche rami come i gruppi metilici.
Le catene di acidi grassi legate dai legami ammidici alle ceramidi sono comunemente sature e tendono ad essere più lunghe di quelle che si trovano nei glicerofosfolipidi, che sembrano essere cruciali per la loro attività biologica..
Una caratteristica distintiva dello scheletro degli sfingolipidi è che possono avere una carica positiva netta a pH neutro, rara tra le molecole lipidiche..
Comunque, il pKa del gruppo amminico è basso rispetto a una semplice ammina, tra 7 e 8, in modo che una porzione della molecola non venga caricata a pH fisiologico, il che potrebbe spiegare il movimento "libero" di questi tra i doppi strati.
La classificazione tradizionale degli sfingolipidi nasce dalle molteplici modificazioni che la molecola di ceramide può subire, soprattutto in termini di sostituzioni dei gruppi della testa polare.
Gli sfingolipidi sono essenziali negli animali, nelle piante e nei funghi, nonché in alcuni organismi e virus procarioti..
Gli sfingolipidi modulano le proprietà fisiche delle membrane, inclusa la loro fluidità, spessore e curvatura. La modulazione di queste proprietà conferisce loro anche un'influenza diretta sull'organizzazione spaziale delle proteine di membrana..
Nelle membrane biologiche si possono rilevare micro domini dinamici con minore fluidità, costituiti da molecole di colesterolo e sfingolipidi chiamate lipid rafts..
Queste strutture si trovano in natura e sono strettamente correlate alle proteine integrali, ai recettori della superficie cellulare e alle proteine di segnalazione, ai trasportatori e ad altre proteine con ancoraggi del glicosilfosfatidilinositolo (GPI)..
Hanno funzioni come molecole di segnalazione che agiscono come secondi messaggeri o come ligandi secreti per i recettori della superficie cellulare..
Come messaggeri secondari possono partecipare alla regolazione dell'omeostasi del calcio, alla crescita cellulare, alla tumorigenesi e alla soppressione dell'apoptosi. Inoltre, l'attività di molte proteine di membrana integrali e periferiche dipende dalla loro associazione con gli sfingolipidi..
Molte interazioni tra le cellule e la cellula con il suo ambiente dipendono dall'esposizione dei diversi gruppi polari di sfingolipidi alla faccia esterna della membrana plasmatica..
Il legame dei glicosfingolipidi e delle lectine è cruciale per l'associazione della mielina con gli assoni, l'adesione dei neutrofili all'endotelio, ecc..
Gli sfingolipidi di segnalazione più importanti sono basi a catena lunga o sfingosine e ceramidi, nonché i loro derivati fosforilati, come la sfingosina 1-fosfato.
I prodotti metabolici di molti sfingolipidi attivano o inibiscono molteplici bersagli a valle (protein chinasi, fosfoproteine fosfatasi e altri), che controllano comportamenti cellulari complessi come crescita, differenziazione e apoptosi..
Alcuni patogeni utilizzano i glicosfingolipidi come recettori per mediare il loro ingresso nelle cellule ospiti o per fornire loro fattori di virulenza..
È stato dimostrato che gli sfingolipidi partecipano a più eventi cellulari come secrezione, endocitosi, chemiotassi, neurotrasmissione, angiogenesi e infiammazione.
Sono anche coinvolti nel traffico di membrana, influenzando così l'interiorizzazione dei recettori, l'ordinamento, il movimento e la fusione delle vescicole secretorie in risposta a diversi stimoli..
Esistono tre sottoclassi di sfingolipidi, tutti derivati dalla ceramide e diversi l'uno dall'altro per gruppi polari, vale a dire: sfingomieline, glicolipidi e gangliosidi..
Questi contengono fosfocolina o fosfoetanolamina come gruppo della testa polare, motivo per cui sono classificati come fosfolipidi insieme ai glicerofosfolipidi. Assomigliano, ovviamente, alle fosfatidilcoline nella struttura tridimensionale e nelle proprietà generali poiché non hanno carica sulle loro teste polari..
Sono presenti nelle membrane plasmatiche delle cellule animali e sono particolarmente abbondanti nella mielina, una guaina che circonda e isola gli assoni di alcuni neuroni.
Si trovano principalmente sulla faccia esterna della membrana plasmatica e hanno uno o più zuccheri come gruppo della testa polare attaccati direttamente all'idrossile del carbonio 1 della porzione di ceramide. Non hanno gruppi fosfato. Poiché a pH 7 non hanno carica, sono chiamati glicolipidi neutri.
I cerebrosidi hanno una singola molecola di zucchero attaccata alla ceramide. Quelli contenenti galattosio si trovano nelle membrane plasmatiche delle cellule del tessuto non nervoso. I globosidi sono glicosfingolipidi con due o più zuccheri, solitamente D-glucosio, D-galattosio o N-acetil-D-galattosamina..
Questi sono gli sfingolipidi più complessi. Hanno oligosaccaridi come gruppo di testa polare e uno o più residui terminali di acido N-acetilmuramico, chiamati anche acido sialico. L'acido sialico conferisce ai gangliosidi una carica negativa a pH 7, che li distingue dai glicosfingolipidi neutri.
La nomenclatura di questa classe di sfingolipidi dipende dalla quantità di residui di acido sialico presenti nella porzione oligosaccaridica della testa polare..
La molecola di base a catena lunga, o sfingosina, è sintetizzata nel reticolo endoplasmatico (ER) e l'aggiunta del gruppo polare alla testa di questi lipidi avviene più tardi nel complesso di Golgi. Nei mammiferi, una certa sintesi di sfingolipidi può avvenire anche nei mitocondri.
Dopo aver completato la loro sintesi nel complesso di Golgi, gli sfingolipidi vengono trasportati in altri compartimenti cellulari attraverso meccanismi mediati dalle vescicole..
La biosintesi degli sfingolipidi si compone di tre eventi fondamentali: la sintesi di basi a catena lunga, la biosintesi delle ceramidi per unione di un acido grasso attraverso un legame ammidico, ed infine, la formazione di sfingolipidi complessi attraverso l'unione dei gruppi polari sul carbonio 1 della base sfingoidale.
Oltre alla sintesi de novo, gli sfingolipidi possono anche essere formati dal turnover o dal riciclaggio di basi a catena lunga e ceramidi, che possono alimentare il pool di sfingolipidi.
La biosintesi della ceramide, la spina dorsale degli sfingolipidi, inizia con la condensazione decarbossilativa di una molecola di palmitoil-CoA e di una L-serina. La reazione è catalizzata da una serina palmitoil transferasi eterodimerica (SPT), dipendente dal piridossal fosfato e il prodotto è 3-cheto diidrosfingosina..
Questo enzima è inibito dalle β-alo-L-alanine e dalle L-cicloserine. Nel lievito è codificato da due geni, mentre nei mammiferi ci sono tre geni per questo enzima. Il sito attivo si trova sulla faccia citoplasmatica del reticolo endoplasmatico.
Il ruolo di questo primo enzima è conservato in tutti gli organismi studiati. Tuttavia, ci sono alcune differenze tra i taxa che hanno a che fare con la posizione subcellulare dell'enzima: quella dei batteri è citoplasmatica, quella dei lieviti, delle piante e degli animali è nel reticolo endoplasmatico.
La 3-chetosfinganina viene successivamente ridotta dalla 3-chetosfinganina reduttasi dipendente da NADPH per produrre sfinganina. La diidroceramide sintasi (sfinganina N-acil transferasi) quindi acetila la sfinganina per produrre diidroceramide. La ceramide è quindi formata dalla diidroceramide desaturasi / reduttasi, che inserisce un doppio legame trans in posizione 4-5.
Nei mammiferi sono presenti numerose isoforme di sintasi di ceramide, ognuna delle quali lega una specifica catena di acidi grassi a basi a catena lunga. Pertanto, le ceramidi sintasi e altri enzimi, le elongasi, forniscono la principale fonte di diversità per gli acidi grassi negli sfingolipidi..
La sfingomielina è sintetizzata dal trasferimento di una fosfocolina dalla fosfatidilcolina alla ceramide, rilasciando diacilglicerolo. La reazione si lega alle vie di segnalazione degli sfingolipidi e dei glicerofosfolipidi.
La fosfoetanolamina ceramide è sintetizzata dalla fosfatidiletanolammina e dalla ceramide in una reazione analoga a quella della sintesi della sfingomielina e una volta formata può essere metilata in sfingomielina. Le ceramidi di inositolo fosfato si formano per transesterificazione dal fosfatidilinositolo.
I glicosfingolipidi sono modificati principalmente nel complesso del Golgi, dove specifici enzimi glicosiltransferasi partecipano all'aggiunta di catene oligosaccaridiche nella regione idrofila dello scheletro ceramidico..
La degradazione degli sfingolipidi viene effettuata dagli enzimi glucoidrolasi e sfingomielinasi, responsabili della rimozione delle modificazioni dei gruppi polari. D'altra parte, le ceramidasi rigenerano le basi a catena lunga dalle ceramidi.
I gangliosidi sono degradati da una serie di enzimi lisosomiali che catalizzano l'eliminazione graduale delle unità di zucchero, producendo infine una ceramide..
Un'altra via di degradazione consiste nell'internalizzazione degli sfingolipidi nelle vescicole endocitiche che vengono rimandate alla membrana plasmatica o trasportate ai lisosomi dove vengono degradate da specifiche idrolasi acide..
Non tutte le basi a catena lunga vengono riciclate, il reticolo endoplasmatico ha una via per la loro degradazione terminale. Questo meccanismo di degradazione consiste nella fosforilazione anziché nell'acilazione degli LCB, dando origine a molecole di segnalazione che possono essere substrati solubili per gli enzimi liasi che tagliano gli LCB-fosfato per generare aciloaldeidi e fosfoetanolammina..
Il metabolismo di questi lipidi è regolato a vari livelli, uno di questi è quello degli enzimi responsabili della sintesi, delle loro modificazioni post-traduzionali e dei loro meccanismi allosterici..
Alcuni meccanismi di regolazione sono cellula-specifici, sia per controllare il momento di sviluppo cellulare in cui vengono prodotti sia in risposta a segnali specifici..
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