Il Dominio SH2 (Omologia Src 2) è un dominio proteico altamente conservato in evoluzione e presente in più di 100 proteine diverse, la più importante delle quali è l'oncoproteina src, coinvolta nel processo di trasduzione del segnale all'interno della cellula.
La funzione del dominio è quella di legarsi alle sequenze di tirosina fosforilata sulle proteine bersaglio; Questa unione innesca una serie di segnali che regolano l'espressione dei geni. Questo dominio è stato trovato anche nell'enzima tirosina fosfatasi.
I domini SH2 si trovano generalmente insieme ad altri domini che sono stati associati a percorsi di trasduzione del segnale. Una delle interazioni più comuni è la connessione con il dominio SH2 e SH3, che sembra essere coinvolto nella regolazione dell'interazione con sequenze ricche di prolina..
Le proteine possono contenere un singolo dominio SH2 o più di uno, come la proteina GAP e la subunità p85 della fosfoinositolo 3-chinasi..
Il dominio SH2 è stato ampiamente studiato dall'industria farmaceutica al fine di generare farmaci per combattere malattie come cancro, allergie, malattie autoimmuni, asma, AIDS, osteoporosi, tra gli altri..
Indice articolo
Il dominio SH2 è costituito da circa 100 amminoacidi collegati a domini catalitici. L'esempio più ovvio sono gli enzimi tirosin chinasi, che sono responsabili della catalizzazione del trasferimento di un gruppo fosfato dall'ATP ai residui amminoacidici della tirosina..
Inoltre, i domini SH2 sono stati riportati in domini non catalitici come crk, grb2 / sem5 e nck..
I domini SH2 sono presenti negli eucarioti superiori ed è stato suggerito che compaiano anche nel lievito. Per quanto riguarda i batteri, in Escherichia coli è stato segnalato un modulo che ricorda i domini SH2.
La proteina src è la prima tirosin chinasi scoperta, che quando mutata è probabilmente coinvolta nella regolazione dell'attività chinasica e anche nel promuovere le interazioni di queste proteine con altri componenti all'interno della cellula.
Dopo la scoperta dei domini nella proteina scr, il dominio SH2 è stato identificato in un numero significativo di proteine altamente varie, comprese le proteine tirosin chinasi e fattori di trascrizione..
La struttura del dominio SH2 è stata rivelata mediante l'uso di tecniche come la diffrazione di raggi X, cristallografia e NMR (risonanza magnetica nucleare), trovando schemi comuni nella struttura secondaria dei domini SH2 studiati..
Il dominio SH2 ha cinque motivi altamente conservati. Un dominio generico è composto da fogli β core con piccole porzioni adiacenti di fogli β antiparalleli, affiancati da due eliche α..
I residui di amminoacidi su un lato della foglia e nella regione αA N-terminale sono coinvolti nel coordinamento del legame dei peptidi. Tuttavia, il resto delle caratteristiche delle proteine è abbastanza variabile tra i domini studiati..
Nella porzione terminale di carbonio si trova in terza posizione un residuo di isoleucina che forma una tasca idrofobica sulla superficie del dominio SH2..
Una caratteristica importante è l'esistenza di due regioni, ciascuna con una funzione particolare. L'area tra la prima elica α e il foglio β è il sito di riconoscimento della fosfotirosina.
Allo stesso modo, la regione tra il foglio β e l'elica α del carbonio terminale forma una regione responsabile dell'interazione con i residui carboniosi terminali della fosfotirosina.
La funzione del dominio SH2 è il riconoscimento dello stato di fosforilazione ai residui amminoacidici della tirosina. Questo fenomeno è cruciale nella trasduzione del segnale, quando una molecola situata all'esterno della cellula viene riconosciuta da un recettore sulla membrana e processata all'interno della cellula..
La trasduzione del segnale è un evento regolatore estremamente importante, in cui la cellula risponde ai cambiamenti nel suo ambiente extracellulare. Questo processo avviene grazie alla trasduzione di segnali esterni contenuti in alcuni messaggeri molecolari attraverso la sua membrana..
La fosforilazione della tirosina porta all'attivazione sequenziale delle interazioni proteina-proteina, che si traduce in un cambiamento nell'espressione genica o in una risposta cellulare alterata.
Le proteine contenenti domini SH2 sono coinvolte nei percorsi regolatori relativi ai processi cellulari essenziali, come il riarrangiamento del citoscheletro, l'omeostasi, le risposte immunitarie e lo sviluppo..
La presenza del dominio SH2 è stata segnalata nell'organismo unicellulare primitivo Monosiga brevicollis. Si pensa che questo dominio si sia evoluto come un'unità di segnalazione invariante con la comparsa della fosforilazione della tirosina..
Si ipotizza che la disposizione ancestrale del dominio servisse a dirigere le chinasi verso i loro substrati. Pertanto, con l'aumento della complessità negli organismi, i domini SH2 hanno acquisito nuove funzioni nel corso dell'evoluzione, come la regolazione allosterica del dominio catalitico delle chinasi..
Alcuni domini SH2 mutati sono stati identificati come responsabili della malattia. Le mutazioni nel dominio SH2 in SAP causano una malattia linfoproliferativa legata all'X, che causa un elevato aumento della sensibilità a determinati virus e quindi una proliferazione incontrollata dei linfociti B..
La proliferazione si verifica perché la mutazione dei domini SH2 causa guasti nei percorsi di segnalazione tra le cellule B e T, portando a infezioni virali e crescita incontrollata delle cellule B. Questa malattia ha un alto tasso di mortalità.
Allo stesso modo, le mutazioni del puntone nel dominio SH2 della protein chinasi di Bruton sono responsabili di una condizione chiamata agammaglobulinemia..
Questa condizione è legata all'X, caratterizzata da una mancanza di cellule B e da una marcata diminuzione dei livelli di immunoglobuline..
Infine, le mutazioni nella regione N-terminale del dominio SH2 nella proteina tirosina fosfatasi 2 sono la causa della sindrome di Noonan..
Questa patologia è caratterizzata principalmente da malattie cardiache, bassa statura dovuta a una crescita più lenta e anomalie facciali e scheletriche. Inoltre, la condizione può presentare ritardo mentale e psicomotorio in un quarto dei casi studiati..
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