Il distrofina è una proteina a forma di bastoncello associata alla membrana delle cellule muscolari scheletriche, lisce e cardiache, presente anche nelle cellule nervose e in altri organi del corpo umano.
Ha funzioni simili a quelle di altre proteine citoscheletriche e si ritiene che agisca principalmente sulla stabilità della membrana delle fibre muscolari e sul legame della membrana basale extracellulare con il citoscheletro intracellulare..
È codificato sul cromosoma X, in uno dei più grandi geni descritti per l'uomo, alcune delle cui mutazioni sono coinvolte in patologie legate ai cromosomi sessuali, come la distrofia muscolare di Duchenne (DMD).
Questa patologia è la seconda malattia ereditaria più comune al mondo. Colpisce un uomo su 3.500 e diventa evidente tra i 3 ei 5 anni come atrofia muscolare accelerata che può ridurre la durata della vita a non più di 20 anni.
Il gene della distrofina è stato isolato per la prima volta nel 1986 ed è stato caratterizzato utilizzando la clonazione posizionale, il che ha significato un grande progresso per la genetica molecolare del tempo..
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La distrofina è una proteina molto diversificata associata alla membrana plasmatica delle cellule muscolari (sarcolemma) e a quella di altre cellule in diversi sistemi corporei.
La sua diversità è dovuta ai processi che sono legati alla regolazione dell'espressione del gene che lo codifica, che è uno dei più grandi geni descritti per l'uomo. Questo perché ha più di 2,5 milioni di paia di basi, che rappresentano circa lo 0,1% del genoma..
Questo gene è espresso prevalentemente nelle cellule muscolari scheletriche e cardiache e anche nel cervello, anche se in misura molto minore. È composto da circa il 99% di introni e la regione codificante è rappresentata in soli 86 esoni.
Si riconoscono tre diverse isoforme di questa proteina che derivano dalla traduzione di messaggeri che vengono trascritti da tre diversi promotori: una che si trova solo nei neuroni corticali e ippocampali, un'altra nelle cellule di Purkinje (anche nel cervello) e quest'ultima nel muscolo cellule (scheletriche e cardiache).
Poiché il gene della distrofina può essere "letto" da diversi promotori interni, ci sono diverse isoforme di questa proteina che sono, ovviamente, di dimensioni diverse. Sulla base di ciò, la struttura delle isoforme "completa" e "corta" è descritta di seguito..
Le isoforme "intere" della distrofina sono proteine a forma di bastoncello che possiedono quattro domini essenziali (N-terminale, dominio centrale, dominio ricco di cisteina e dominio C-terminale) che insieme pesano poco più di 420 kDa e sono circa 3.685 residui di amminoacidi.
Il dominio N-terminale è simile all'α-actinina (una proteina legante l'actina) e può essere compreso tra 232 e 240 amminoacidi, a seconda dell'isoforma. Il dominio del nucleo o dell'asta è composto da 25 ripetizioni a tripla elica simili a spettrina e ha circa 3.000 residui di amminoacidi.
La regione C-terminale del dominio centrale, che è costituita da un dominio ricco di ripetizioni di cisteina, ha circa 280 residui ed è molto simile al motivo legante il calcio presente in proteine come calmodulina, α-actinina e β. -spettrina. Il dominio C-terminale della proteina è costituito da 420 amminoacidi.
Poiché il gene della distrofina ha almeno quattro promotori interni, possono esserci proteine con lunghezze diverse, che differiscono l'una dall'altra a causa dell'assenza di uno qualsiasi dei loro domini..
Ciascuno dei promotori interni ha un primo esone unico che viene separato negli esoni 30, 45, 56 e 63, generando prodotti di 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) e 71 kDa (Dp71), che sono espressi in diverse regioni del corpo.
La Dp260 è espressa nella retina e coesiste con forme cerebrali e muscolari “piene”. Dp140 si trova nel cervello, nella retina e nei reni, mentre Dp116 si trova solo nei nervi periferici adulti e Dp71 nella maggior parte dei tessuti non muscolari.
Secondo vari autori, la distrofina ha varie funzioni che non riguardano solo la sua partecipazione come proteina citoscheletrica.
La funzione principale della distrofina, in quanto molecola associata alla membrana delle cellule nervose e muscolari, è quella di interagire con almeno sei differenti proteine integrali di membrana, con le quali si lega per formare complessi distrofina-glicoproteina..
La formazione di questo complesso genera un “ponte” attraverso la membrana delle cellule muscolari o sarcolemma e collega “flessibilmente” la lamina basale della matrice extracellulare con il citoscheletro interno.
Il complesso distrofina-glicoproteina funziona nella stabilizzazione della membrana e nella protezione delle fibre muscolari contro la necrosi o il danno causato dalla contrazione indotta per lunghi periodi di tempo, come dimostrato dalla genetica inversa..
Questa "stabilizzazione" è spesso vista come analoga a ciò che una proteina simile nota come spettrina fornisce alle cellule come gli eritrociti che circolano nel sangue quando passano attraverso capillari stretti..
La distrofina o, meglio, il complesso proteico che forma con le glicoproteine nella membrana non solo ha funzioni strutturali, ma è stato anche sottolineato che può avere alcune funzioni nella segnalazione e nella comunicazione cellulare.
La sua posizione suggerisce che possa partecipare alla trasmissione della tensione dai filamenti di actina nei sarcomeri delle fibre muscolari attraverso la membrana plasmatica alla matrice extracellulare, poiché questa è fisicamente associata a questi filamenti e allo spazio extracellulare..
La prova di altre funzioni nella trasduzione del segnale è emersa da alcuni studi condotti con mutanti per il gene della distrofina, in cui si osservano difetti nelle cascate di segnalazione che hanno a che fare con la morte cellulare programmata o la difesa cellulare..
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