Il iperammoniemia è l'aumento acuto o cronico dello ione ammonio (NH4 +) o dell'ammoniaca (NH3) nel sangue. È un disturbo metabolico acquisito o congenito molto pericoloso che può provocare danni cerebrali e la morte del paziente.
L'ammonio è una sostanza azotata, un prodotto tossico generato nel catabolismo (distruzione) delle proteine e che viene eliminato con la sua precedente conversione in urea, che è meno tossica e viene eliminata nelle urine attraverso il rene.
Per la formazione dell'urea, la via metabolica prevede la partecipazione sequenziale di una serie di enzimi, alcuni nei mitocondri e altri nel citosol o citoplasma delle cellule epatiche. Il processo è chiamato "ciclo dell'urea" o "ciclo di Krebs-Henseleit".
Il fallimento di uno qualsiasi degli enzimi coinvolti nel ciclo dell'urea provoca l'aumento o l'accumulo di ammoniaca nel sangue, generando di conseguenza gli effetti tossici prodotti dall'ammoniaca o dall'ammoniaca, come l'encefalopatia epatica. Inoltre, l'insufficienza epatica può influenzare il ciclo dell'urea e causare iperammoniemia..
In condizioni normali il tasso di produzione e rimozione dell'ammoniaca è strettamente regolato, in modo che i livelli di ammonio siano molto bassi e al di sotto degli intervalli tossici. Piccolissime quantità di ammoniaca nel sangue sono potenzialmente tossiche per il cervello.
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I sintomi legati all'iperammoniemia consistono in vomito, diarrea, malessere generale, rifiuto di consumare proteine, perdita di appetito (anoressia), sonnolenza, letargia, disturbi del linguaggio, sbalzi d'umore, atassia intermittente, ritardo mentale e nei casi acuti coma grave e morte.
Questa sintomatologia è indipendente dall'origine dell'iperammoniemia. I neonati con questi problemi di origine congenita possono essere normali alla nascita, ma i sintomi compaiono pochi giorni dopo aver ingerito alimenti ricchi di proteine (latte materno).
I neonati non vogliono mangiare, vomitare, avere tachipnea e letargia che progredisce rapidamente in un coma profondo. Nei bambini più grandi, l'iperammoniemia acuta si manifesta con vomito, anoressia e disturbi neurologici come irritabilità, agitazione, confusione mentale e atassia..
Queste manifestazioni cliniche possono alternarsi a periodi di letargia e sonnolenza fino a progredire in coma e, se non trattate, causare convulsioni e morte..
Le cause dell'iperammoniemia sono dovute a un fallimento del metabolismo dell'urea, quindi è necessario conoscere il ciclo dell'urea per comprendere i meccanismi fisiopatologici che generano l'iperammoniemia.
Il ciclo dell'urea richiede l'attivazione sequenziale di una serie di enzimi. Cinque enzimi sono coinvolti in questo processo: carbomoilfosfato sintetasi, ornitina transcarbamoilasi, argininosuccinato sintetasi, argininosintetasi e arginasi..
L'inizio della sintesi dell'urea richiede ammoniaca (NH3), anidride carbonica (CO2) fornita da bicarbonato e ATP (adenosina trifosfato).
L'origine dell'ammoniaca deriva dall'azoto degli amminoacidi degradati dalla transaminazione e dalla deaminazione ossidativa. Le prime due reazioni di sintesi dell'urea si verificano nei mitocondri delle cellule epatiche, le altre tre si verificano nel citoplasma.
-CO2 + NH3 + ATP + N-acetilglutammato, per azione dell'enzima carbamoil fosfato sintetasi, forma carbamoil fosfato
-Il carbamoil fosfato + L-ornitina, per azione dell'enzima ornitina transcarbamilasi, forma la L-citrullina
-La L-citrullina nel citoplasma, per azione dell'argininosuccinato sintetasi e con l'L-aspartato come substrato, forma l'argininosuccinato.
-L'argininosuccinato, per effetto dell'argininosintetasi, rilascia fumarato e produce L-arginina.
-La L-arginina, insieme ad una molecola d'acqua e per effetto dell'arginasi, rilascia una molecola di urea e produce L-ornitina, che sarà disponibile per rientrare nella seconda reazione del ciclo all'interno dei mitocondri.
Il glutammina sintetasi è un enzima che fissa l'ammoniaca sotto forma di glutammina. Poiché i tessuti producono costantemente ammoniaca, viene rapidamente rimossa dal fegato, che la converte in glutammato, quindi in glutammina e quindi in urea..
Qualsiasi deficit in uno qualsiasi degli enzimi coinvolti nel ciclo dell'urea causerà un accumulo retrogrado dei substrati di reazione mancanti e un conseguente accumulo di ammoniaca..
I batteri intestinali producono anche ammoniaca e questa passa nel flusso sanguigno e da lì al fegato, dove entra nel ciclo dell'urea..
Nei pazienti con cirrosi epatica possono formarsi nel sistema portale alcune anastomosi, che consentono a parte dell'ammoniaca proveniente dal sistema digerente di passare direttamente nella circolazione generale senza prima passare per il fegato, essendo una delle cause di iperammoniemia oltre che di insufficienza fegato.
Poiché la sintesi dell'urea converte l'ammoniaca tossica in urea, i difetti nella sintesi dell'urea portano a iperammoniemia e avvelenamento da ammoniaca. Questi avvelenamenti sono più gravi quando il difetto si verifica nelle prime due fasi del ciclo metabolico dell'urea..
Le iperammoniemie sono classificate in diversi tipi in base al corrispondente fallimento enzimatico. Questi tipi di iperammoniemie sono chiamate congenite o ereditarie. Inoltre esistono iperammoniemie raggruppate come "secondarie", dove un'altra patologia è in grado di alterare il metabolismo dell'urea.
I primari o congeniti sono:
- Tipo I.: a causa della carenza di cabamoil fosfato sintetasi I
- Tipo II: a causa del deficit di ornitina transcarbamoilasi. È una malattia ereditaria legata al cromosoma X che è accompagnata da alti livelli di glutammina nel sangue, nel liquido cerebrospinale e nelle urine.
- Citrullinemia: una malattia ereditaria recessiva dovuta alla mancanza di attività sintetasi argininosuccinato.
- Aciduria argininosuccinica: è ereditato in modo recessivo ed è caratterizzato da un aumento dell'argininosuccinato nel sangue, nel liquido cerebrospinale e nelle urine. C'è una carenza di argininosuccinasi. La malattia ha un esordio tardivo dopo due anni e causa la morte in tenera età.
- Iperargininemia: caratterizzato da bassi livelli di argininasi eritrocitaria e accumulo di arginina nel sangue e nel liquido cerebrospinale.
Le iperammoniemie secondarie sono principalmente dovute a insufficienza epatica che rallenta o riduce il metabolismo dell'urea, quindi si accumula ammoniaca e si verifica iperammoniemia..
L'iperammoniemia acuta deve essere trattata rapidamente per ridurre i livelli di ammoniaca e prevenire danni cerebrali. È necessario fornire calorie, liquidi adeguati e quantità minime ma sufficienti di amminoacidi per evitare la distruzione delle proteine endogene..
Viene fornito, per via endovenosa, di elettroliti, fluidi e lipidi come fonti di calorie e quantità minime di amminoacidi preferibilmente essenziali. Migliorando leggermente le condizioni generali del paziente, è possibile somministrare l'alimentazione mediante sondino nasogastrico, soprattutto quando si tratta di lattanti..
Poiché l'ammoniaca non viene eliminata facilmente dai reni, l'obiettivo del trattamento è generare composti che abbiano un'elevata clearance renale (clearance). Per formare questi composti coniugati che vengono eliminati dal rene, si possono somministrare benzoato di sodio o fenilacetato..
In alcuni casi, l'uso di arginina favorisce la formazione di urea, purché il paziente non abbia un deficit di arginasi. L'arginina integra il ciclo dell'urea con ornitina e N-acetilglutammato.
I pazienti, quindi, dovrebbero seguire diete con un ridotto apporto di proteine, che dovrebbero essere fornite in piccole porzioni..
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