p53 è una proteina che promuove l'apoptosi che funge da sensore di stress cellulare in risposta a segnali iperproliferativi, danni al DNA, ipossia, accorciamento dei telomeri e altri.
Il suo gene è stato inizialmente descritto come un oncogene, correlato a diversi tipi di cancro. È ormai noto che ha capacità di soppressione del tumore, ma che è anche essenziale per la sopravvivenza delle cellule, comprese le cellule tumorali.
Ha la capacità di fermare il ciclo cellulare, permettendo alla cellula di adattarsi e sopravvivere al danno patologico, o in caso di danno irreversibile, può innescare il suicidio cellulare per apoptosi o una "senescenza" che arresta la divisione cellulare.
La proteina p53 può regolare una varietà di processi cellulari in modo positivo o negativo, mantenendo l'omeostasi in condizioni standard..
Elencato come fattore di trascrizione, p53 agisce regolando la trascrizione del gene che codifica per la chinasi ciclina-dipendente p21, responsabile della regolazione dell'ingresso nel ciclo cellulare..
In condizioni normali, le cellule hanno un basso livello di p53, poiché questo, prima di essere attivato, sta interagendo con la proteina MDM2, che funge da ubiquitina ligasi, marcandola per la degradazione nei proteasomi.
Generalmente, lo stress causato dal danno al DNA provoca un aumento della fosforilazione di p53, che riduce il legame della proteina MDM2. Ciò porta ad un aumento della concentrazione di p53, che gli consente di agire come fattore trascrizionale..
P53 si lega al DNA per esercitare la sua funzione di fattore trascrizionale, inibendo o promuovendo la trascrizione genica. Tutti i siti del DNA a cui si lega la proteina si trovano nella regione 5 'delle sequenze di consenso.
Indice articolo
La struttura della proteina p53 può essere suddivisa in 3 regioni:
(1) Un terminale amminico, che ha la regione di attivazione trascrizionale; in essa si trovano 4 dei 6 siti di fosforilazione noti per la regolazione della proteina.
(2) Una regione centrale, contenente blocchi di sequenza altamente conservati in cui si trovano la maggior parte delle mutazioni oncogene.
Questa regione è necessaria per il legame specifico di p53 alle sequenze di DNA ed è stato osservato che ci sono anche siti di legame per ioni metallici, che sembrano mantenere le disposizioni conformazionali della proteina..
(3) Un terminale carbossilico, contenente le sequenze di oligomerizzazione e localizzazione nucleare; a questa estremità si trovano altri due siti di fosforilazione. Questa regione è stata descritta dagli scienziati come la più complessa di p53.
Il terminale carbossilico di p53 contiene una regione che regola negativamente la capacità di legame specifica di p53 al DNA.
All'interno della proteina p53 ci sono cinque domini che vengono conservati dagli anfibi ai primati; uno situato all'estremità del terminale amminico e gli altri quattro all'interno della regione centrale.
Sono state identificate due possibili funzioni per la proteina p53; il primo nel promuovere la differenziazione cellulare e il secondo come checkpoint genetico per l'arresto del ciclo cellulare in risposta al danno al DNA.
La proteina p53 induce la differenziazione nei linfociti B dalle fasi iniziali a quelle avanzate, partecipa alla sistemazione del complesso maggiore di istocompatibilità.
p53 si trova ad alti livelli nei tubuli seminiferi testicolari, in particolare in quelle cellule nella fase pachitenica della meiosi, a quel punto la trascrizione cellulare si arresta.
Negli ovociti e nei primi embrioni di Xenopus Iaevis ci sono anche alte concentrazioni della proteina p53, il che suggerisce che potrebbe svolgere un ruolo cruciale nello sviluppo iniziale dell'embrione.
Esperimenti condotti con topi geneticamente modificati, per i quali è stato eliminato il gene della proteina p53, indicano che la sua espressione non è essenziale per le prime fasi dell'embriogenesi, ma ha un ruolo importante nello sviluppo murino..
P53 viene attivato dal danno al DNA causato da un'elevata irradiazione con luce UV, radiazioni ionizzanti, dalla mitomicina C, etoposide, dall'introduzione di enzimi di restrizione del DNA nei nuclei cellulari e persino dalla trasfezione del DNA sul posto.
Se il danno al DNA non viene riparato prima della sintesi replicativa o della mitosi, potrebbe verificarsi la diffusione di lesioni mutagene. p53 svolge un ruolo fondamentale come rilevatore di danni nel genoma e guardiano della fase G1 nel ciclo cellulare.
La proteina p53 controlla l'avanzamento del ciclo cellulare principalmente attivando 3 geni: AT, p53 e GADD45. Questi fanno parte di un percorso di trasduzione del segnale che provoca l'arresto del ciclo cellulare dopo il danno al DNA.
La proteina p53 stimola anche la trascrizione del gene p21, che si lega e inibisce i complessi G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk e ciclina D, con conseguente ipofosforilazione di pRb (proteina retinoblastoma) e quindi l'arresto di il ciclo cellulare.
La proteina p53 partecipa all'induzione della trascrizione di p21Waf1, con conseguente arresto del ciclo cellulare in G1. Può anche contribuire all'arresto del ciclo in G2, inducendo la trascrizione di GADD45, p21, 14-3-3 e reprimendo la trascrizione della ciclina B.
Le vie biochimiche coinvolte nell'arresto della fase G2 del ciclo cellulare sono regolate da CdC2, che ha quattro bersagli trascrizionali: p53, GADD45, p21 e 14-3-3.
L'ingresso nella mitosi è regolato anche da p53, poiché questa proteina regola negativamente l'espressione del gene della ciclina B1 e del gene Cdc2. L'unione di entrambi è necessaria per entrare in mitosi, si ritiene che ciò avvenga per garantire che le cellule non sfuggano al blocco iniziale.
Un altro meccanismo dipendente da p53 è il legame tra p21 e l'antigene nucleare delle cellule proliferanti (PCNA), essendo questa la principale subunità complementare della DNA polimerasi replicativa, necessaria per la sintesi e la riparazione del DNA..
La proteina p53 è stata classificata come "guardiana del genoma", "stella della morte", "buon poliziotto, cattivo poliziotto", "acrobata della tumorigenesi", tra gli altri, poiché svolge importanti funzioni sia nelle patologie che nel cancro.
Le cellule cancerose sono generalmente compromesse e la loro sopravvivenza e proliferazione dipendono da alterazioni nei percorsi controllati da p53.
Le alterazioni più comuni osservate nei tumori umani sono nel dominio di legame al DNA di p53, che interrompe la sua capacità di agire come fattore trascrizionale..
Analisi molecolari e immunoistochimiche di pazienti affette da cancro al seno hanno evidenziato un accumulo aberrante della proteina p53 nel citoplasma delle cellule tumorali, lontano dalla sua posizione normale (nucleo), che sembra indicare un qualche tipo di inattivazione funzionale / conformazionale della proteina tumorale..
Nella maggior parte dei tumori, in particolare nei sarcomi, si osserva un accumulo anormale della proteina MDM2 regolatrice della proteina p53.
La proteina virale E6 espressa dall'HPV si lega specificamente alla proteina p53 e ne induce la degradazione.
Per i ricercatori, la proteina p53 rimane un paradigma, poiché la maggior parte delle mutazioni puntiformi porta alla sintesi di una proteina stabile ma "inattiva" nel nucleo delle cellule tumorali..
Come accennato, la proteina p53 gioca un ruolo cruciale nello sviluppo di più classi di cancro e le famiglie di pazienti con sindrome di Li-Fraumeni hanno una predisposizione per molti di loro..
La sindrome di Li-Fraumeni è stata descritta per la prima volta nel 1969. È una condizione genetica ereditaria il cui meccanismo sottostante ha a che fare con diverse mutazioni germinali nel gene p53, che alla fine portano a diversi tipi di cancro negli esseri umani..
Inizialmente, si credeva che queste mutazioni fossero responsabili dei tumori ossei e dei sarcomi dei tessuti molli, nonché del carcinoma mammario in premenopausa, dei tumori cerebrali, dei carcinomi neocorticali e delle leucemie; tutto in pazienti di età diverse, dai giovani agli adulti.
Allo stato attuale, numerosi studi hanno dimostrato che queste mutazioni sono anche la causa di melanomi, tumori gastrici e polmonari, carcinomi pancreatici, tra gli altri.
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