Il glutatione (GSH) è una piccola molecola tripeptidica (con solo tre residui amminoacidici) non proteica che partecipa a molti fenomeni biologici come la meccanica enzimatica, la biosintesi delle macromolecole, il metabolismo intermedio, la tossicità dell'ossigeno, il trasporto intracellulare, ecc..
Questo piccolo peptide, presente negli animali, nelle piante e in alcuni batteri, è considerato un "buffer" ossidoriducente, poiché è uno dei principali composti a basso peso molecolare che contiene zolfo e manca della tossicità associata ai residui di cisteina.
Alcune malattie nell'uomo sono state associate alla carenza di enzimi specifici del metabolismo del glutatione, e ciò è dovuto alle sue molteplici funzioni nel mantenimento dell'omeostasi del corpo.
La malnutrizione, lo stress ossidativo e altre patologie subite dall'uomo possono essere evidenziate come una drastica diminuzione del glutatione, motivo per cui a volte è un buon indicatore dello stato di salute dei sistemi corporei.
Per le piante, allo stesso modo, il glutatione è un fattore essenziale per la loro crescita e sviluppo, poiché svolge anche funzioni in molteplici vie biosintetiche ed è essenziale per la disintossicazione cellulare e l'omeostasi interna, dove agisce come potente antiossidante..
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I primi studi effettuati in relazione alla localizzazione subcellulare del glutatione hanno dimostrato che è presente nei mitocondri. Successivamente è stata osservata anche nella regione corrispondente alla matrice nucleare e nei perossisomi.
Attualmente è noto che il compartimento in cui la sua concentrazione è più abbondante è nel citosol, poiché lì viene prodotto attivamente e viene trasportato in altri compartimenti cellulari come i mitocondri..
Nelle cellule di mammifero, la concentrazione di glutatione è dell'ordine dei millimoli, mentre nel plasma sanguigno la sua forma ridotta (GSH) si trova in concentrazioni micromolari..
Questa concentrazione intracellulare ricorda da vicino la concentrazione di glucosio, potassio e colesterolo, elementi essenziali per la struttura cellulare, la funzione e il metabolismo..
Alcuni organismi hanno molecole di glutatione analoghe o varianti. I parassiti protozoi che colpiscono i mammiferi hanno una forma nota come "tripanoto" e in alcuni batteri questo composto è sostituito da altre molecole di zolfo come il tiosolfato e la glutamilcisteina..
Alcune specie vegetali hanno, oltre al glutatione, molecole omologhe che hanno residui diversi dalla glicina all'estremità C-terminale (omoglutatione), e che sono caratterizzate da funzioni simili a quelle del tripeptide in questione..
Nonostante l'esistenza di altri composti simili al glutatione in diversi organismi, questo è uno dei "tioli" presenti nella più alta concentrazione intracellulare..
L'alto rapporto che normalmente esiste tra la forma ridotta (GSH) e la forma ossidata (GSSG) del glutatione è un'altra caratteristica distintiva di questa molecola..
Il glutatione o L-γ-glutamil-L-cisteinil-glicina, come suggerisce il nome, è composto da tre residui amminoacidici: L-glutammato, L-cisteina e glicina. I residui di cisteina e glicina sono legati insieme tramite legami peptidici comuni, cioè tra il gruppo α-carbossilico di un amminoacido e il gruppo α-ammino dell'altro..
Tuttavia, il legame che si verifica tra glutammato e cisteina non è tipico delle proteine, poiché si verifica tra la porzione γ-carbossilica del gruppo R del glutammato e il gruppo α-ammino della cisteina. È chiamato legame γ.
Questa piccola molecola ha una massa molare di poco più di 300 g / mol e la presenza del legame γ sembra essere cruciale per l'immunità di questo peptide contro l'azione di molti enzimi aminopeptidasi..
Come accennato, il glutatione è una proteina che partecipa a numerosi processi cellulari in animali, piante e alcuni procarioti. In questo senso, la sua partecipazione generale a:
-I processi di sintesi e degradazione delle proteine
-La formazione di precursori del DNA ribonucleotidico
-Regolazione dell'attività di alcuni enzimi
-Protezione delle cellule in presenza di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e altri radicali liberi
-Trasduzione del segnale
-Espressione genetica e in
-Apoptosi o morte cellulare programmata
È stato anche determinato che il glutatione funziona come un coenzima in molte reazioni enzimatiche e quella parte della sua importanza è correlata alla sua capacità di trasportare aminoacidi sotto forma di γ-glutamil aminoacidi intracellulari..
Il glutatione che può lasciare la cellula (cosa che fa nella sua forma ridotta) è in grado di partecipare a reazioni di riduzione dell'ossidazione in prossimità della membrana plasmatica e dell'ambiente cellulare circostante, che protegge le cellule dai danni contro diverse classi di agenti ossidanti.
Questo tripeptide funziona anche come fonte di accumulo di cisteina e contribuisce al mantenimento dello stato ridotto dei gruppi sulfidrilici delle proteine all'interno della cellula e dello stato ferroso del gruppo eme delle proteine che contengono detto cofattore..
Quando partecipa al ripiegamento delle proteine, sembra avere un'importante funzione come agente riducente per i ponti disolfuro che si sono formati in modo inappropriato nelle strutture proteiche, che di solito è dovuta all'esposizione ad agenti ossidanti come ossigeno, perossido di idrogeno, perossinitrito e alcuni superossidi.
Negli eritrociti, il glutatione ridotto (GSH) prodotto dall'enzima glutatione reduttasi, che utilizza il NADPH prodotto dalla via del pentoso fosfato, contribuisce alla rimozione del perossido di idrogeno attraverso la reazione catalizzata da un altro enzima: glutatione perossidasi, che produce acqua e glutatione ossidato (GSSG).
La scomposizione dell'acqua ossigenata e, quindi, la prevenzione del suo accumulo negli eritrociti, prolunga la vita di queste cellule, poiché evita il danno ossidativo che può verificarsi nella membrana cellulare e che può sfociare in emolisi.
Il glutatione è anche un attore importante nel metabolismo degli xenobiotici, grazie all'azione degli enzimi glutatione S-transferasi che generano coniugati di glutatione che possono poi essere metabolizzati a livello intracellulare..
È prudente ricordare che il termine "xenobiotico" è usato per riferirsi a farmaci, inquinanti ambientali e agenti chimici cancerogeni a cui un organismo è esposto..
Poiché il glutatione esiste in due forme, una ridotta e una ossidata, la relazione tra le due molecole determina lo stato redox delle cellule. Se il rapporto GSH / GSSG è maggiore di 100, le cellule sono considerate sane, ma se è vicino a 1 o 10, può essere un indicatore che le cellule sono in uno stato di stress ossidativo.
Il glutatione tripeptide è sintetizzato all'interno delle cellule, sia nelle piante che negli animali, dall'azione di due enzimi: (1) γ-glutamilcisteina sintetasi e (2) glutatione sintetasi (GSH sintetasi), mentre la sua degradazione o "decomposizione" dipende da l'azione dell'enzima γ-glutamil transpeptidasi.
Negli organismi vegetali, ciascuno degli enzimi è codificato da un singolo gene e difetti in una qualsiasi delle proteine o dei loro geni codificanti possono causare letalità negli embrioni.
Nell'uomo, come in altri mammiferi, il principale sito di sintesi ed esportazione del glutatione è il fegato, in particolare nelle cellule epatiche (epatociti) che circondano i dotti venosi che trasportano sangue e altre sostanze da e verso l'organo in questione.
Sintesi de novo il glutatione, la sua rigenerazione o riciclaggio, richiede energia dall'ATP per manifestarsi.
Il glutatione ridotto è derivato dagli amminoacidi glicina, glutammato e cisteina, come già accennato, e la sua sintesi inizia con l'attivazione (tramite ATP) del gruppo γ-carbossilico del glutammato (del gruppo R) per formare un intermedio acil fosfato, che viene attaccato dal gruppo α-ammino della cisteina.
Questa prima reazione di condensazione di due amminoacidi è catalizzata dalla γ-glutamilcisteina sintetasi ed è solitamente influenzata dalla disponibilità intracellulare degli amminoacidi glutammato e cisteina..
Il dipeptide così formato viene successivamente condensato con una molecola di glicina grazie all'azione della GSH sintetasi. Durante questa reazione avviene anche un'attivazione con ATP del gruppo α-carbossilico della cisteina per formare un acil fosfato e favorire così la reazione con il residuo di glicina..
Quando il glutatione ridotto partecipa a reazioni di riduzione dell'ossidazione, la forma ossidata è in realtà costituita da due molecole di glutatione legate tra loro tramite ponti disolfuro; è per questo motivo che la forma ossidata viene abbreviata con la sigla "GSSG".
La formazione delle specie ossidate di glutatione dipende da un enzima noto come glutatione perossidasi o GSH perossidasi, che è una perossidasi che contiene una selenocisteina (un residuo di cisteina che invece di avere un atomo di zolfo ha un atomo di selenio) al suo posto attivo.
L'interconversione tra la forma ossidata e quella ridotta avviene grazie alla partecipazione di una GSSG reduttasi o glutatione reduttasi, che utilizza NAPDH per catalizzare la riduzione del GSSG in presenza di ossigeno, con la concomitante formazione di acqua ossigenata.
Il glutatione può essere somministrato per via orale, topica, endovenosa, intranasale o nebulizzata, al fine di aumentare la sua concentrazione sistemica in pazienti che soffrono di stress ossidativo, ad esempio.
La ricerca sulla somministrazione orale di glutatione suggerisce che la sua assunzione può ridurre i rischi di cancro orale e che, se somministrato insieme a chemioterapici ossidativi, riduce gli effetti negativi della terapia nei pazienti oncologici..
In generale, i pazienti infettati dal virus dell'immunodeficienza acquisita (HIV) presentano carenze di glutatione intracellulare sia nei globuli rossi che nei linfociti T e nei monociti, che ne determinano il corretto funzionamento.
In uno studio di Morris et al., È stato dimostrato che la fornitura di glutatione ai macrofagi di pazienti HIV positivi ha migliorato notevolmente la funzione di queste cellule, specialmente contro le infezioni da patogeni opportunistici come M. tuberculosis.
Altri studi hanno a che fare con il miglioramento dell'attività contrattile muscolare, la difesa antiossidante e il danno ossidativo causato in risposta a lesioni da ischemia / riperfusione dopo somministrazione orale di GSH durante l'allenamento di resistenza fisica.
Si è ritenuto, a sua volta, che la sua ingestione o somministrazione endovenosa abbia funzioni nella prevenzione della progressione di alcuni tipi di cancro e nella riduzione del danno cellulare che si verifica a seguito di determinate patologie epatiche.
Sebbene non tutti gli studi riportati siano stati effettuati su pazienti umani, ma siano solitamente test su modelli animali (generalmente murini), i risultati ottenuti in alcuni studi clinici confermano l'efficacia del glutatione esogeno come antiossidante..
Per questo viene utilizzato per la cura della cataratta e del glaucoma, come prodotto "antietà", per il trattamento di epatiti, numerose malattie cardiache, perdita di memoria e per rafforzare il sistema immunitario, e per la Clearance dopo metalli pesanti e avvelenamento da droghe.
Il glutatione somministrato per via esogena non può entrare nelle cellule a meno che non venga idrolizzato nei suoi amminoacidi costituenti. Pertanto, l'effetto diretto della somministrazione (orale o endovenosa) di questo composto è l'aumento della concentrazione intracellulare di GSH grazie all'apporto degli amminoacidi necessari alla sua sintesi, che possono essere efficacemente trasportati al citosol.
Sebbene l'assunzione di glutatione sia considerata "sicura" o innocua, non sono stati condotti studi sufficienti sui suoi effetti collaterali..
Tuttavia, dai pochi studi riportati si sa che può avere effetti negativi che derivano dall'interazione con altri farmaci e che possono essere dannosi per la salute in vari contesti fisiologici.
Se assunti a lungo termine, sembra che agiscano per diminuire eccessivamente i livelli di zinco e, inoltre, se inalati, possono produrre gravi attacchi d'asma nei pazienti asmatici.
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