Il globosidi Sono un tipo di sfingolipidi appartenenti alla famiglia eterogenea dei glicosfingolipidi e sono caratterizzati dall'avere nelle loro strutture un gruppo polare composto da glicani strutturati complessi legati ad uno scheletro di ceramide da un legame B-glicosidico.
Sono classificati nella serie "globo" dei glicosfingolipidi per la presenza di una struttura centrale della forma generale Galα4Galβ4GlcβCer, e la loro nomenclatura è generalmente basata sul numero e sul tipo di residui zuccherini delle teste polari.
A differenza di altri sfingolipidi, i globosidi sono costituenti normali delle membrane cellulari degli organi sistemici non nervosi di molti mammiferi. Ad esempio i reni, l'intestino, i polmoni, le ghiandole surrenali e i globuli rossi.
Come tutti i lipidi di membrana, i globosidi hanno importanti funzioni strutturali nella formazione e nell'ordinamento dei doppi strati lipidici..
Tuttavia, a differenza delle loro controparti acide o fosforilate, la funzione dei globosidi non è legata tanto alla produzione di molecole di segnalazione, ma piuttosto alla loro partecipazione come parte dei glicoconiugati nella membrana plasmatica..
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Condividono alcune somiglianze strutturali e funzionali con gli altri membri del gruppo dei glucosfingolipidi: cerebrosidi, gangliosidi e solfatidi; compresa la composizione dello scheletro principale e dei sottoprodotti del suo metabolismo.
Tuttavia, i globosidi differiscono dai glicosfingolipidi acidi (come i gangliosidi) per quanto riguarda la carica dei loro gruppi polari carboidrati, poiché sono elettricamente neutri a pH fisiologico, che sembra avere forti implicazioni per le loro funzioni come parte della matrice extracellulare..
Questi gruppi di testa polare normalmente hanno più di due molecole di zucchero, tra le quali sono comunemente D-glucosio, D-galattosio e N-acetil-D-galattosamina, e in misura minore fucosio e N-acetilglucosamina.
Come con altri sfingolipidi, i globosidi possono essere molecole molto diverse, tenendo conto delle molteplici combinazioni di acidi grassi attaccati allo scheletro della sfingosina o delle possibili variazioni delle catene oligosaccaridiche della porzione idrofila..
Il percorso inizia con la sintesi della ceramide nel reticolo endoplasmatico (ER). Lo scheletro della sfingosina viene prima formato dalla condensazione di una L-serina e di un palmitoil-CoA.
La ceramide viene successivamente generata dall'azione degli enzimi ceramide sintasi, che condensano un'altra molecola di acido grasso-CoA con la spina dorsale della sfingosina al carbonio in posizione 2.
Sempre in ER, le ceramidi prodotte possono essere modificate mediante l'aggiunta di un residuo di galattosio per formare galacto ceramidi (GalCer), oppure possono essere invece trasportate al complesso del Golgi sia per azione delle proteine di trasferimento della ceramide (CERT) che per mezzo di trasporto vescicolare.
Nel complesso del Golgi le ceramidi possono essere glicosilate per produrre gluco ceramidi (GlcCer).
GlcCer è prodotto sulla faccia citosolica del primo Golgi. Può quindi essere trasportato alla faccia luminale del complesso e successivamente essere glicosilato da specifici enzimi glicosidasi che generano glicosfingolipidi più complessi..
I precursori comuni di tutti i glicosfingolipidi sono sintetizzati nel complesso del Golgi dall'azione delle glicosiltransferasi da GalCer o GlcCer.
Questi enzimi trasferiscono carboidrati specifici dagli zuccheri nucleotidici appropriati: UDP-glucosio, UDP-galattosio, CMP-acido sialico, ecc..
Quando GlcCer passa attraverso il sistema di traffico vescicolare del Golgi, viene galattosilato per produrre lattosilceramide (LacCer). LacCer è il punto di diramazione da cui vengono sintetizzati i precursori degli altri glicosfingolipidi, cioè la molecola a cui vengono successivamente aggiunti residui zuccherini polari più neutri. Queste reazioni sono catalizzate da specifiche sintasi globosidiche.
Questi lipidi si trovano principalmente nei tessuti umani. Come molti glicosfingolipidi, i globosidi sono arricchiti all'esterno della membrana plasmatica di molte cellule..
Sono particolarmente importanti negli eritrociti umani, dove rappresentano il principale tipo di glicolipide sulla superficie cellulare..
Inoltre, come notato sopra, fanno parte dell'insieme dei glicoconiugati delle membrane plasmatiche di molti organi non nervosi, principalmente i reni..
Le funzioni dei globosidi non sono state finora del tutto chiarite, ma è noto che alcune specie aumentano la proliferazione e la motilità cellulare, in contrasto con l'inibizione di questi eventi provocata da alcuni gangliosidi..
Un globoside tetra-glicosilato, Gb4 (GalNAcβ3Galα4Galβ4GlcβCer), funziona nel riconoscimento sito-sensibile dei disturbi strutturali degli eritrociti durante i processi di adesione cellulare..
Studi recenti hanno determinato il coinvolgimento di Gb4 nell'attivazione delle proteine ERK nelle linee cellulari di carcinoma, il che potrebbe significare la sua partecipazione all'inizio del tumore. Queste proteine appartengono alla cascata di segnalazione della protein chinasi attivata da mitogeno (MAPK), costituita dagli elementi Raf, MEK ed ERK..
È stata segnalata la loro partecipazione come recettori per alcune tossine batteriche della famiglia Shiga, in particolare il globoside Gb3 (Galα4Galβ4GlcβCer), noto anche come CD77, espresso in cellule B immature; anche come recettori per il fattore di adesione dell'HIV (gp120) e sembrano avere implicazioni in alcuni tipi di cancro e altre malattie.
Esistono numerosi tipi di lipidosi nell'uomo. I globosidi e le loro vie metaboliche sono correlati a due malattie in particolare: la malattia di Fabry e la malattia di Sandhoff..
Si riferisce a una malattia sistemica ereditaria legata al sesso, osservata per la prima volta in pazienti con più macchie viola nella regione ombelicale. Colpisce organi come i reni, il cuore, gli occhi, le estremità, parte del sistema gastrointestinale e nervoso.
È il prodotto di un difetto metabolico dell'enzima ceramide triesosidasi, responsabile dell'idrolisi della trihexosiceramide, un intermedio nel catabolismo dei globosidi e dei gangliosidi, che provoca un accumulo di questi glicolipidi nei tessuti.
Questa patologia è stata inizialmente descritta come una variante della malattia di Tay-Sachs, correlata al metabolismo dei gangliosidi, ma questa presenta anche l'accumulo di globosidi nei visceri. È una malattia ereditaria con pattern autosomici recessivi che distrugge progressivamente i neuroni e il midollo spinale.
Ha a che fare con l'assenza delle forme A e B dell'enzima β-N-acetil esosaminidasi a causa di mutazioni nel gene HEXB. Questi enzimi sono responsabili di una delle fasi di degradazione di alcuni glicosfingolipidi.
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