Il flagellina È una proteina del filamento, che è una struttura che fa parte del flagello dei batteri. La stragrande maggioranza dei batteri ha un solo tipo di flagellina. Tuttavia, alcuni ne hanno più di due.
La dimensione molecolare di questa proteina varia tra 30 kDa e 60 kDa. Ad esempio, nelle Enterobacteriaceae la sua dimensione molecolare è grande, mentre in alcuni batteri d'acqua dolce è piccola..
La flagellina è un fattore di virulenza che consente l'adesione e l'invasione della cellula ospite. Inoltre, è un potente attivatore di molti tipi di cellule coinvolte nella risposta immunitaria innata e adattativa..
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Il flagello è ancorato alla superficie cellulare. Consiste di tre parti: 1) il filamento, che si estende dalla superficie della cella ed è una struttura cilindrica rigida e cava; 2) il corpo basale, che è incorporato nella parete cellulare e negli strati della membrana, formando diversi anelli; e 3) il gancio, una breve struttura curva che unisce il corpo basale al filamento.
Il corpo basale è la parte più complessa del flagello. Nei batteri gram negativi ha quattro anelli collegati a una colonna centrale. In gram positivo ha due anelli. Il movimento rotatorio del flagello avviene nel corpo basale.
La posizione dei flagelli sulla superficie dei batteri varia ampiamente tra gli organismi e può essere: 1) monoterica, con un solo flagello; 2) polare, con due o più; o 3) peritrichi, con molti flagelli laterali. Ci sono anche endoflagelle, come nelle spirochete, che si trovano nello spazio periplasmatico.
Helicobacter pylori è molto mobile perché ha da sei a otto flagelli unipolari. Permette un gradiente di pH attraverso il muco H. pylori è orientato e stabilito in un'area adiacente alle cellule epiteliali. Pseudomonas ha un flagello polare, che mostra chemiotassi da zucchero ed è associato a virulenza.
Una caratteristica sorprendente della sequenza della proteina flagellina è che le sue regioni N-terminale e C-terminale sono altamente conservate, mentre la regione centrale è altamente variabile tra specie e sottospecie dello stesso genere. Questa ipervariabilità è responsabile di centinaia di sierotipi di Salmonella spp.
Le molecole di flagellina interagiscono tra loro attraverso le regioni terminali e polimerizzano per formare un filamento. In questo le regioni terminali sono verso l'interno della struttura cilindrica del filamento, mentre quella centrale è esposta verso l'esterno..
A differenza dei filamenti di tubulina che depolimerizzano in assenza di sali, quelli dei batteri sono molto stabili in acqua. Circa 20.000 subunità di tubulina formano un filamento.
Nel filamento di H. pylori Y Pseudomonas aeruginosa Due tipi di flagellina polimerizzano: FlaA e FlaB, codificati dal gene fliC. I FlaA sono eterogenei e sono suddivisi in più sottogruppi, con masse molecolari che variano tra 45 e 52 kDa. FlaB è omogenea con una massa molecolare di 53 kDa.
Spesso i residui di lisina delle flagelline vengono metilati. Inoltre, ci sono altre modifiche come la glicosilazione di FlaA e la fosforilazione dei residui di tirosina di FlaB, le cui funzioni sono, rispettivamente, la virulenza e il segnale di esportazione..
Il flagello dei batteri può essere eliminato sperimentalmente, consentendo di studiarne la rigenerazione. Le subunità flagelline vengono trasportate attraverso la regione interna di questa struttura. Quando raggiungono l'estremo, le subunità vengono aggiunte spontaneamente con l'aiuto di una proteina ("proteina cap") chiamata HAP2 o FliD.
La sintesi del filamento avviene mediante assemblaggio proprio; cioè, la polimerizzazione della flagellina non richiede enzimi o fattori.
Le informazioni per l'assemblaggio del filamento si trovano nella subunità stessa. Pertanto, le subunità flagelline polimerizzano per formare undici protofilamenti, che formano uno completo.
La sintesi flagellina di P. aeruginosa Y Proteus mirabilis è inibito da antibiotici come eritromicina, claritromicina e azitromicina.
I primi studi hanno mostrato che la flagellina, a concentrazioni subnanomolari, da Salmonella, è un potente induttore di citochine in una linea cellulare promonocitica.
Successivamente, è stato dimostrato che l'induzione della risposta proinfiammatoria comporta un'interazione tra flagellina e recettori di superficie delle cellule del sistema immunitario innato..
I recettori di superficie che interagiscono con la flagellina sono di tipo toll-5 (TLR5). Successivamente, studi con flagellina ricombinante hanno dimostrato che, quando mancava la regione ipervariabile, non era in grado di indurre una risposta immunitaria..
I TLR5 sono presenti nelle cellule del sistema immunitario, come linfociti, neutrofili, monociti, macrofagi, cellule dendritiche, cellule epiteliali e linfonodi. Nell'intestino, TLR5 regola la composizione del microbiota.
I batteri Gram-negativi utilizzano tipicamente il sistema secretorio di tipo III per traslocare la flagellina nel citoplasma della cellula ospite, innescando una serie di eventi intracellulari. Pertanto, la flagellina nel mezzo intracellulare è riconosciuta dalle proteine della famiglia NAIP (una proteina inibitrice dell'apoptosi / famiglia NLR).
Successivamente, il complesso flagellina-NAIP5 / 6 interagisce con il recettore NOD-like, che genera la risposta dell'ospite a infezioni e danni..
Le piante riconoscono questa proteina in un certo senso rilevamento 2 di flagellina (FLS2). Quest'ultima è una chinasi del recettore ricca di ripetizioni di leucina ed è omologa a TLR5. FLS ”interagisce con la regione N-terminale della flagellina.
Il legame della flagellina a FLS2 produce la fosforilazione della via della chinasi MAP, che culmina nella sintesi di proteine che mediano la protezione contro l'infezione da funghi e batteri..
In alcune piante di belladonna, la flagellina può anche legarsi al recettore FLS3. In questo modo si proteggono dai patogeni che sfuggono alla difesa mediata da FLS2..
Un adiuvante è un materiale che aumenta la risposta cellulare o umorale a un antigene. Poiché molti vaccini producono una scarsa risposta immunitaria, sono necessari buoni adiuvanti.
Numerosi studi hanno dimostrato l'efficacia della flagellina come adiuvante. Queste indagini consistevano nell'utilizzo di flagellina ricombinante nei vaccini, valutati utilizzando modelli animali. Tuttavia, questa proteina deve ancora superare la Fase I degli studi clinici..
Tra le flagelline ricombinanti studiate vi sono: flagellina-epitopo 1 del virus influenzale ematoglutinina; flagellina-epitopo di Schistosoma mansoni; tossina stabile al calore flagellina E. coli; flagellina -proteina 1 dalla superficie di Plasmodium; e la proteina dell'involucro della flagellina del virus del Nilo, tra gli altri ricombinanti.
Ci sono alcuni vantaggi nell'usare la flagellina come adiuvante nei vaccini per uso umano. Questi vantaggi sono i seguenti:
1) È efficace a dosi molto basse.
2) Non stimolano la risposta IgE.
3) La sequenza di un altro adiuvante, Ag, può essere inserita nella sequenza della flagellina senza influenzare la via di segnalazione della flagellina tramite TLR5.
Poiché i geni della flagellina mostrano un'ampia variazione, possono essere utilizzati per rilevazioni specifiche o per l'identificazione di specie o ceppi..
Ad esempio, la combinazione di PCR / RFLP è stata utilizzata per studiare la distribuzione e il polimorfismo dei geni della flagellina in isolati di E. coli Nord America.
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